Trong Diablo 4, phần lớn bối cảnh game diễn ra ở những địa điểm hoàn toàn mới của Sanctuary, Vùng Kehjistan. Thế nhưng Diablo 4 vẫn mang đến những bất ngờ cho game thủ khi một số địa điểm mang tính biểu tượng của Diablo 3 cũng đã xuất hiện. Chỉ bằng hành động ghép các ảnh chụp màn hình khớp chính xác các khu vực cũ trong Diablo 3 với các khu vực tương tự của chúng trong Diablo 4, một game thủ đã hình dung ra được phiên bản mới của một số vùng đất.
Caldeum từng xuất hiện lần đầu trong trailer giới thiệu công bố cho Diablo 3. Đây là thành phố thủ đô thứ tư và cuối cùng của Kehjistan. Trong chiến dịch Diablo 3 ban đầu, nó đã bị bao vây bởi Lord of Lies Belial, và sau các sự kiện trong Reaper of Souls, Caldeum chưa bao giờ hồi phục hoàn toàn sau chuỗi thiên tai. Và giờ đây, khá nhiều người bất ngờ khi thành phố này cũng đã hiện diện trở lại trong Diablo 4.
Với Kehjistan, quốc gia này đã tan thành cát bụi trong 50 năm trước Diablo 4 và ảnh hưởng của Zakarum đã giảm dần đến mức gần như tuyệt chủng. Vùng đất Caldeum giờ đây chỉ là cái bóng của một đô thị thịnh vượng một thời.
Đấu trường ở Alcarnus nơi các anh hùng của Diablo 3 đối đầu với Maghda, trong Diablo 4 giờ đóng vai trò là Stronghold. Còn các vị trí thị trấn của Hidden Camp hiện đã bị bỏ hoang, thay vào đó người chơi có thể nhìn vào tàn tích hoang vắng của Caldeum từ trên cao.
Việc đưa một số địa điểm trong Diablo 3 trở lại Diablo 4 được nhiều game thủ đánh giá là có sự đầu tư hơn về hình ảnh, với thiết kế mang tính nghệ thuật hơn. Bên cạnh đó, các địa điểm này cũng sẽ mở ra khả năng có nhiều khu vực hơn cho game thủ khám phá trong tương lai. Chẳng hạn như Kurast hoặc Lut Gholein ở một mức độ nào đó có thể sẽ quay trở lại phần tiếp theo.
Hiện tại, bản mở rộng của Diablo 4 vẫn chưa được hé lộ. Song phải thừa nhận, cho đến lúc đó Blizzard Entertainment đã xây dựng khá nhiều hoạt động cho người hâm mộ Diablo và năm Khu vực của Diablo 4 đã đủ đại diện cho mô tả nghệ thuật tốt nhất về Sanctuary.